DAÑO EN EL TEJIDO MAMARIO DURANTE LA MASTITIS BOVINA (PARTE II)

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MASTITIS BOVINA (PARTE II)  

Autor (es): 1,2 DR. MCS LEONARDO JOSE DE LUCA, 3 DR. MV. NICOLAS CAGGIANO, 2 MARTA CASTRILLON 1 DIRECTOR CIENTIFICO – LABORATORIO BURNET 2 CATEDRA PRODUCCION DE LECHE FACULTAD CIENCIAS AGRARIAS – UNLZ 3 CATEDRA FISIOLOGIA – FCV – UBA

Cuando se desencadena la migración de los leucocitos, desde la sangre hacia la glándula mamaria, aumentan sus proporciones hasta un 90% del total de células en la leche.

Participación de los neutrófilos en el daño celular

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Postdetección de la invasión de patógenos en la glándula mamaria, los macrófagos y las células epiteliales liberan factores quimiotácticos. Estos agentes desencadenan la migración de los leucocitos, principalmente los PMN desde la sangre hacia la glándula mamaria y aumentan sus proporciones desde un nivel basal de 5 a 25% a aproximadamente 90% del total de células en la leche. Estos PMN son considerados como la segunda línea de defensa de la glándula mamaria. La presencia de PMN funcional es crucial para la defensa del huésped contra patógenos bacterianos.

Los neutrófilos usan una molécula de adhesión denominada CD62L, también denominada L Selectina, que ata y hace rolar a los PMN a lo largo del endotelio vascular, de esta manera ellos reconocen el tejido periférico verificando signos de infección. Cuando la molécula de adhesión no se sintetiza, los neutrófilos no migran hacia el tejido mamario infectado dejando a las vacas lecheras muy susceptibles a las mastitis (De Luca, 2005/2010). Esto ocurre cuando las vacas son tratadas con corticoides o cuando los glucocorticoides elevan su concentración en el período peripartal.

Los glucocorticoides trabajan en todas las células uniéndose a un receptor citosólico denominado GR. Esta unión hormona- GR regula los eventos transcripcionales teniendo un efecto profundo sobre la expresión genética, el fenotipo y la función de los neutrófilos y sobre otras células corticoides sensibles. Cuando los corticoides se encuentran elevados en sangre se reduce la transcripción de la proteína CD62L (Kimura et al., 1999).

Las mastitis coliformes agudas frecuentemente ocurren en el período postparto inmediato cuando la función de los neutrófilos se encuentra disminuida. La susceptibilidad a las infecciones intramamarias durante el periparto se encuentra negativamente correlacionada con el número de neutrófilos circulantes y su actividad metabólica (explosión respiratoria). La expresión de los receptores CD62L (L–Selectina) y CD11/CD18 o B2– Integrinas sobre los neutrófilos sanguíneos se considera de vital importancia para su migración al sitio de la infección. En la fase peripartal esta expresión se encuentra extremadamente reducida (De Luca, 2005).

La habilidad de los animales a resistir infecciones se encuentra asociada a su estado nutricional. La depresión en el suero de la concentración de vitamina E y Selenio, observada en el postparto de las vacas tiene una enorme influencia en el aumento de las infecciones mamarias debido a la importante inmunodepresión observada. El Selenio y el Zinc juegan un papel muy importante en la disminución de la función inmune. De Luca (2005) ha observado que sobre 250 partos en vacas de alta producción, durante la fase peripartal inmediata, la cantidad de leucocitos sanguíneos se eleva considerablemente. Esto se debe a que los corticoides inducen neutrofilia por dos mecanismos: por salida de PMN desde la médula ósea o por demarginación de los neutrófilos desde la pared de los vasos sanguíneos por el fenómeno de falla transcripcional de la molécula de adhesión CD62L+. De estamanera la primera línea de defensa celular no llega al lugar de la infección.

Durante la infección mamaria a E. Coli se descargan citoquinas proinflamatorias tales como el TFN-alfa (factor necrosante de tumores) iniciador en el mecanismo protector, pero también causa de daños celulares que ponen en peligro al organismo si ellos se activan por mucho tiempo.

Los eventos que ocurren a nivel cerebral en respuesta al estrés, específicamente en el eje hipotálamo-hipofiso-adrenal (eje HHA) son similares a aquellos ocurridos en respuesta a un sistema inmune activado. En ambas instancias el eje HHA está estimulado por el factor liberador de corticotrofina (CRF), resultando en una disminución de la regulación de la función inmune (down regulation). En realidad esta down regulation debería proteger al huésped contra una respuesta inmune exagerada. Durante la fase temprana de la mastitis a E. Coli, los mediadores inflamatorios o citoquinas se producen localmente debido a la descarga de los lipopolisacáridos de la pared de la bacteria. La mayor parte de las citoquinas son secretadas en baja concentración y solo son activas localmente, aunque ellas pueden ser capaces de ganar acceso a la circulación y causar los signos sistémicos de la enfermedad.

Las vacas responden con distinta severidad a la infección a E. Coli basada en la susceptibilidad individual. La gravedad clínica durante la infección parece estar determinada por una moderada o exagerada secreción de citoquinas proinflamatorias. Una moderada descarga altera la función inmune de una manera apropiada para eliminar los patógenos invasores, cuando la secreción es exagerada o por mucho tiempo se desencadena el denominado shock séptico o endotóxico.

Ambos patrones de descarga de citoquinas son diferentes, esto explicaría lavariación en la susceptibilidad individual de las vacas a la mastitis colibacilar.

Si las endotoxinas o lipopolisacáridos bacterianos inducen una inflamación aguda en el huésped, ésta se denomina fase aguda de respuesta (FAR), que limita la invasión bacteriana por infiltración de fagocitos en el sitio de la infección. En la fase temprana de la mastitis colibacilar, el TNF-alfa (factor necrosante de tumores α), la IL-1 (Interleuquina-1) y la IL-6 (Interleuquina-6) son los responsable de causar los signos locales y sistémicos, tales como, fiebre y pérdida del apetito. Estas citoquinas, como otros mediadores, también estimulan el eje HHA resultando en un aumento de la producción de cortisol. Los elevados niveles de glucocorticoides desempeñan la función vital fisiológica de prevenir al sistema inmune de sobre reacciones los cuales pueden causar daño al organismo.

Definitivamente, las principales funciones de PMN son fagocitar patógenos y destruirlos a través de los sistemas de oxígeno-dependientes y oxígenoindependiente. Al mismo tiempo, los PMN pueden dañar potencialmente a la glándula mamaria. El mecanismo exacto por el cual PMN dañan las células epiteliales bovinas durante la mastitis todavía no se entienden completamente. Los neutrófilos pueden promover la lesión tisular y perturbar la función mamaria a través de la generación de oxígeno reactivo (estallido respiratorio) y la liberación de enzima granular (desgranulación).

Las células fagocíticas de la glándula mamaria y del suero son componentes críticos del mecanismo defensivo que protege a estos órganos de la infección y en el caso específico de la glándula mamaria, de la mastitis.

Durante el proceso de fagocitosis la explosión respiratoria produce grandes cantidades de oxigeno reactivo usado para matar los patógenos fagocitados. Estas especies de oxígeno reactivo pueden dañar las células fagocíticas cuando una adecuada cantidad de sistemas antioxidantes no se encuentran en el lugar.

¿Qué son los sistemas oxidantes denominados radicales libres?

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El oxígeno es usado en un 90% a 95% en la respiración mitocondrial en el llamado transporte de electrones relacionado al sistema citocromo oxidasa. El 5% a 10% restante es usado por los fagocitos, el sistema microsomal de transporte de electrones (citocromo P450), en oxidaciones enzimáticas y como sustrato de auto oxidaciones.

En todos estos sistemas se producen superóxidos. El superóxido no es un oxidante agresivo pero puede causar un daño significativo a las moléculas biológicas en una reacción catalizada por el hierro, donde el OH- es un intermediario. Esta es la llamada “Reacción de Fenton”, que permite la generación de radicales libres, muy destructivos para los tejidos (Draper, 1990; Fettman, 1991).

Los radicales oxígeno contienen por lo menos un electrón libre en una órbita atómica determinada. La capacidad de un radical libre de causar daño tisular está relacionada a la inestabilidad de ese electrón (O ́Brien, 1988). El superóxido y los radicales libres resultantes son liberados de los sistemas biológicos que los producen, de las siguientes formas:

1. Liberación controlada de los radicales libres como parte de la respuesta inmune, denominada Llamarada Respiratoria ̈, que ocurre en los leucocitos fagocíticos con la producción de altos niveles de superóxido. Los granulocitos, macrófagos mononucleares y linfocitos usan a los radicales libres como el H2O2, mieloperóxidos y superóxidos como una forma de destruir a las bacterias invasoras y destruir tejidos dañados. Estos agentes oxidativos son liberados extracelularmente o dentro de los fagolisosomas y son una respuesta controlada por la activación de caminos metabólicos definidos (Dean y Simpson, 1991).

2. Los radicales libres son intermediarios normales en el metabolismo (Golden, 1987). La Xantino Oxidasa, el Citocromo P450, las prostaglandinas, las leucotrieno sintetasas, y la cadena respiratoria mitocondrial generan O2 y H2O2 entre otros. Estos procesos producen cantidades variables de radicales libres y solamente un pequeño escape de ellos desde los sistemas transportadores de electrones de lamitocondria y del aparato microsomal.

3. La inflamación incrementa la producción de radicales libres mediante la activación del sistema lipo-oxigenasas dependiente del NADPH. Otras oxidaciones enzimáticas y de autooxidación por sustratos también producen superóxidos (Grisham, 1988).

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